科技進步獎公示

項目名稱

溫度循環進階高真空干燥技術在熱敏感藥物產業化中的應用

提名者

沈陽藥科大學

提名意見

我單位認真審閱了該項目提名書及附件材料，確認全部材料真實有效，相關內容符合遼寧省科學技術獎的提名要求，并對照遼寧省科技進步獎授獎條件，提名項目為遼寧省科技進步獎二等獎。

項目簡介

本項目屬于生物醫藥科技領域，通過研究干燥技術與熱敏感性藥物質量的相關性，創新性建立了適合熱敏感性藥物的關鍵干燥技術，為熱敏感性藥物的干燥提供了新方法和策略，有效提高了藥品質量。該干燥技術應用于國家遼寧（本溪）生物醫藥科技產業園區內企業遼寧藥聯制藥有限公司的大品種Ⅲ類新藥門冬氨酸鉀原料及注射液的產業化技術升級及質量升級、三類新藥醋酸鉀及三類新藥鹽酸門冬氨酸鎂的原料藥工藝研究，取得了顯著的經濟效益和社會效益：門冬氨酸鉀注射液2016-2018年累計銷售額達8.9億元，近三年納稅總額1.7億元；三類新藥醋酸鉀及三類新藥鹽酸門冬氨酸鎂已完成臨床前研究并遞交新藥臨床研究申請。

（1）門冬氨酸鉀原料藥產業化技術升級及質量升級

門冬氨酸鉀原料藥及注射液（商品名：代甲^®）是由沈陽藥科大學與遼寧藥聯制藥有限公司合作研發的國家級三類新藥，該品種的研發獲“十一五”國家重大科技專項、“十二五”國家重大科技專項支持，于2010年01月19日獲得新藥證書及藥品注冊批件，門冬氨酸鉀原料藥及注射液批件號分別為2010S00044、2010S00043，門冬氨酸鉀注射液新藥證書編號為國藥證字H20100001，門冬氨酸鉀屬氨基酸類藥物，熱穩定性差，原料藥原批準工藝中采用真空減壓干燥方法實現成品的干燥，該方法存在的問題是：干燥溫度高、時間長，干燥后產品易板結，局部有褐變現象。產品上市后，由沈陽藥科大學與遼寧藥聯制藥有限公司共同成立藥企合作實驗室，依托高校的技術優勢，對該產品展開產業化技術升級及質量升級研究工作。

申請人經研究發現干燥工藝與溫度等關鍵工藝參數與門冬氨酸鉀原料藥成品質量有顯著相關性，原干燥工藝中出現的褐變現象是美拉德反應導致的，該反應是氨基酸類熱敏感藥物受熱后發生的特征反應，而門冬氨酸鉀原料藥的主要有關物質IV即為美拉德反應副產物之一（該副產物與門冬氨酸鉀注射液在臨床應用中出現的輸注部位局部疼痛有關）。故針對門冬氨酸鉀熱敏感的特點，申請人將噴霧干燥技術與凍干技術相結合，分別汲取兩種技術中效率高和超低溫有利因素并將其合并，創新性地建立了溫度循環進階高真空干燥技術，采用多水平正交實驗，通過相關數學模型考察了物料參數、霧化器轉速、控制器1～4的出風溫度等多個技術指標，最終確定最優工藝參數，通過高真空下“升溫→降溫→升溫→降溫”進階式溫度變化模式在超短時間內（≤2s）實現了原料藥中所含水分由汽化→凝固→升華多重相變，從而高效安全地去除水份。采用此干燥關鍵技術后，門冬氨酸鉀原料藥的干燥時間縮短2/3，節約能耗約60%，降低人工成本約30%；更重要的是，在干燥過程中因受熱導致的有關物質明顯減少，成品質量提升：與原新藥批準質量標準相比，門冬氨酸鉀原料藥的含量提高1%，有關物質IV的含量降低至原標準的1/10，另一降解雜質雜質III的含量降低至原標準的1/5，總雜質含量降低至原標準的1/2；同時成品外觀明顯改善，粒徑均一（電鏡檢查其為100-120μm微球）、流動性好，色度降低。

完成以上產業化技術及質量升級研究工作后，遼寧藥聯制藥有限公司向國家藥品審評中心提交了藥品補充申請，申報原料藥制備工藝改進及原料藥和注射液質量標準提高并獲得批準。門冬氨酸鉀原料受理號CYHS1000414，批準文號國藥準字H20123305；門冬氨酸鉀注射液受理號CYHB1308491，批準文號國藥準字H20110032。

針對產品上市后在大規模產業化生產和臨床應用中暴露出的問題，對Ⅲ類新藥門冬氨酸鉀原料藥及注射液產業化技術升級及質量升級研究并獲得成功，增加了臨床用藥安全性及依從性，增強品種競爭力，取得了良好的經濟效益。

（2）三類新藥醋酸鉀原料藥工藝研究

醋酸鉀為美國藥典41、歐洲藥典9.0和英國藥典2018年版收載的品種，其中美國藥典、歐洲藥典和英國藥典均對產品質量做了嚴格的規定（溶液澄清無色、單一元素雜質——鋁含量不得過百萬分之一）。該品種高規格嚴苛的質量標準為原料藥合成工藝研究帶來較大的挑戰。

為保證產品質量，申請人除了從起始物料上進行了嚴格的物料篩選和內控外，還比較了多種合成工藝。經研究發現，作為熱敏感藥物，醋酸鉀原料藥成品質量與干燥工藝亦顯著相關。澄清度與原料藥晶型有關，pH值由醋酸鉀與成品中所含微量醋酸的電離平衡決定，醋酸含量的的精準尤為重要。采用常規真空減壓干燥技術時，溫度線性上升且升溫終點隔板溫度高，成品為無定形粉末且易粘連，流動性差，成品澄清度不合格；醋酸揮發徹底，成品pH不合格。申請人對干燥工藝進行改進，采用溫度循環進階高真空干燥技術對反應終點物料溶液進行干燥，并通過相關數學模型確定最優工藝參數。采用此干燥關鍵技術后，得到的成品鉀原料藥粒徑均一（電鏡檢查為50-80μm微球），流動性良好，澄清度檢查合格；成品中醋酸的含量限度控制精準，誤差≤±0.5%，pH值合格。該品種已完成全部臨床前研究，已報送至國家藥品監督管理局藥品審評中心申請臨床研究，原料藥登記號為Y20180000808。

（3）三類新藥鹽酸門冬氨酸鎂原料藥工藝研究

鹽酸門冬氨酸鎂為三類新藥，是由德國VERLA-PHARM公司最先研制，并于1978年以商品名“Magnesiocard”上市，可用于治療心臟病、高血壓、中風等與鎂缺乏有關的多種疾病。該品種原料及腸溶片國內均無進口，標準尚未收載入各國藥典中。為生產出更安全有效的產品，申請人為該品種自行擬定了產品質量標準。

申請人經研究發現，采用普通減壓干燥的方法，鹽酸門冬氨酸鎂原料干燥需經過長時間高溫，使成品晶型改變，造成制劑的溶出和釋放差異；干燥過程中傳熱和傳質過程不均勻，造成物料受熱不均勻，導致部分結晶水丟失，使成品水分不合格。申請人采用溫度循環進階高真空干燥技術關鍵技術后，得到的成品原料藥晶型穩定，粒徑、水分、pH值、含量等的均一性良好。目前該產品的干燥工藝參數正在進一步優化中。

客觀評價

課題第一完成單位沈陽藥科大學與遼寧藥聯制藥有限公司具有長期穩定良好的合作基礎，合作承擔并完成國家科技部十一五“重大新藥創制”科技重大專項子課題、國家科技部十二五“重大新藥創制”科技重大專項課題，并于2013年3月成立校企合作實驗室，高校以企業面臨的技術難題為對象開展技術創新，提供解決方案，企業借助高校的技術優勢及新藥研發優勢資源，通過產學研結合，能夠更高效率地完善新藥開發鏈條的研發環節及產業化實施環節。

針對產品上市后在大規模產業化生產和臨床應用中暴露出的問題，申請人首先對三類新藥門冬氨酸鉀原料藥產業化技術升級及質量升級展開研究，經過大量基礎性實驗研究，確定了干燥工藝與原料藥成品質量具有顯著相關性，創新性建立了適用于熱敏感藥物的溫度循環進階高真空干燥技術，將其用于門冬氨酸鉀原料藥產業化技術改造并獲得成功：（1）藥品質量較原批準標準明顯提高，高于國內同類競品質量；（2）藥品質量達到國際同類產品的技術標準；（3）節約能耗，減少人工成本，原料藥總體生產成本減少約30%。（4）通過藥品質量升級，增加了臨床用藥安全性及依從性，增強品種競爭力，延長產品生命周期，產生重大經濟效益的同時，也獲得了良好的社會效益。

申請人將溫度循環進階高真空干燥技術繼續應用于同為熱敏感藥物的三類新藥醋酸鉀及三類新藥鹽酸門冬氨酸鎂的原料藥工藝研究，再次取得成功，證明該技術穩定、有效，為其進一步的推廣應用奠定了扎實的實踐基礎。

推廣應用情況

本課題技術應用于遼寧藥聯制藥有限公司三類新藥門冬氨酸鉀的產業化實施階段，本品注射液屬于技術含量高、市場容量大、國內首家上市的臨床基礎用藥產品；通過產業化技術升級和產品質量升級，為患者提供更加安全有效用藥的同時，顯著地增強了品種競爭力，現已進入江蘇、山東、福建、陜西等十多家省市醫保目錄，市場占有率非?？捎^，門冬氨酸鉀注射液2016-2018年累計銷售額達8.9億元，近三年納稅總額1.7億元，為企業創造了良好的經濟效益。

     本課題技術繼續應用于企業在研三類新藥醋酸鉀及三類新藥鹽酸門冬氨酸鎂的原料藥工藝研究，有效地解決了采用常規真空減壓干燥工藝時原料藥質量面臨的問題，其中醋酸鉀的已完成臨床前研究并遞交新藥臨床研究申請。

主要知識產權證明目錄（不超過10件）

知識產權類別

知識產權具體名稱

國家

（地區）

授權號

授權日期

證書編號

權利人

發明人

發明專利有效狀態

無

無

無

無

無

無

無

無

無

完成人情況

姓名

排名

行政職務

技術職稱

工作單位

對本項目貢獻

獲國家科技獎勵情況

王鈍

第一

無

副教授

沈陽藥科

大學

原料藥工藝研究技術指導

無

畢洪書

第二

研發總工

工程師

遼寧藥聯制藥有限公司

原料藥工藝改進和質量研究

無

陶閏紅

第三

技械部經理

高級工程師

遼寧藥聯制藥有限公司

制劑質量研究

無

方彥生

第四

副總經理

副主任藥師

遼寧藥聯制藥有限公司

原料藥生產工藝開發

2013年遼寧省科學技術獎勵三等獎

王永軍

第五

無

教授

沈陽藥科

大學

質量研究技術指導

2011年遼寧省科學技術獎勵一等獎

張丹

第六

無

工程師

遼寧藥聯制藥有限公司

原料藥質量研究

無

李濤

第七

生產部經理

主管藥師

遼寧藥聯制藥有限公司

原料藥生產工藝實施

無

完成單位

及創新推廣貢獻

沈陽藥科大學：

經研究確定干燥工藝與溫度等關鍵工藝參數與門冬氨酸鉀原料藥成品質量有顯著相關性，明確原干燥工藝中出現的褐變現象是美拉德反應導致的。故針對門冬氨酸鉀熱敏感的特點，將噴霧干燥技術與凍干技術相結合，創新性地建立了溫度循環進階高真空干燥技術，設計多水平正交實驗，通過相關數學模型考察了物料參數、霧化器轉速、控制器1～4的出風溫度等多個技術指標，最終確定最優工藝參數。并協助企業將該干燥關鍵技術應用于門冬氨酸鉀原料藥生產工藝的小試、中試，并最終用于大規模生產，成功實現了該品種的產業化技術升級和質量升級。

遼寧藥聯制藥有限公司：

針對溫度循環進階高真空干燥技術的工藝要求和工藝特征，進行門冬氨酸鉀原料藥生產車間改造及生產設備（根據具體生產藝列舉各工藝步驟如配料、反應等所需設備）的設計、安裝、調配及適用性實驗，與沈陽藥科大學合作將該干燥關鍵技術應用于門冬氨酸鉀原料藥生產工藝的小試、中試，并最終實現大規模生產。同時，針對門冬氨酸鉀等熱敏性原料藥的特點，開發了有關物質、元素雜質等檢測方法，對原料藥及其制劑進行更嚴格有效的質控檢測，提高了藥品質量，為臨床用藥提供質量更好安全性更高的藥物。

通過將溫度循環進階高真空干燥技術用于門冬氨酸鉀原料藥的產業化技術升級積累了實踐經驗，進一步將其應用于企業在研品種醋酸鉀和鹽酸門冬氨酸鎂，解決了原常規減壓干燥工藝導致的成品質量問題，證明該技術的可行性。

完成人合作關系說明

沈陽藥科大學與遼寧藥聯制藥有限公司共同申報并承擔“十一五”國家重大科技專項子課題、“十二五”國家重大科技專項課題，并于2013年4月成立校企合作實驗室。在以上課題實施過程中，由沈陽藥科大學提供技術支持和指導，依托高校的技術優勢，根據企業需求，對門冬氨酸鉀、醋酸鉀、鹽酸門冬氨酸鎂等多個品種展開研究工作。